Страница 70 из 87
Перфторуглеродные эмульсии могут применяться при лечении различных форм анемии, анаэробных инфекциях, таких как столбняк, где необходимо восстановление функции транспорта О2. В случаях частичной окклюзии кровеносных сосудов или при черепно-мозговой травме с развитием отека мозга, малый размер частиц эмульсии позволит им проникать в ишемизированные участки ткани и доставлять О2.
Исследования последних лет показывают, что химически инертные перфторсоединения могут оказывать непосредственное влияние на биологические системы, и это не может быть объяснено лишь способностью перфторуглеродов транспортировать газы. Известно, что ПФОС обладают сродством к фосфолипидам - важнейшим компонентам клеточных мембран. Это предполагает возможность гидрофобного взаимодействия ПФОС с мембраной, с последующими конформационными изменениями в ней. Влияние перфторуглеродов, показанное ранее в экспериментах на уровне бислойных липидных мембран, изолированных митохондрий, эритроцитов и микросом свидетельствует об этом.
Эмульсия ПФОС является сложной многопараметровой системой, свойства которой зависят от ее компонентов. Так, например, стабилизатор перфторуглеродов - проксанол может сам улучшать микроциркуляцию, увеличивать текучесть крови, а также взаимодействовать с гидрофобными участками мембранных белков. Кроме этого, исследования, выполненные на фрагментах миокарда, выявили способность проксанола обратимо угнетать кальциевый ток. Кальциевые каналы миокардиоцитов, как известно, играют ключевую роль в работе миокарда. Необратимое нарушение кальциевого гомеостаза рассматривается как центральное патогенетическое звено в ишемических и реперфузионных повреждениях сердца.
Способность в 20% перфторуглеродной эмульсией растворять О2, по сравнению с натуральной кровью, недостаточно велика. Так, 2 г гемоглобина может присоединить максимум 1,38 мл О2, 1 г железа присоединяет 300 мл О2, если образуется закисное железо. Главная химическая особенность гемоглобина состоит в способности присоединять и отщеплять О2 в очень узком диапазоне перепадов давлений этого газа в среде (порядка от 0 до 100 мм рт.ст.). При кислородной емкости крови равной 18 об.% один литр крови содержит кислорода столько же, сколько содержит его один литр воздуха. Таким образом, благодаря гемоглобину, воздушная среда как бы "переносится" внутрь тканей организма. Однако, скорость реакции растворения и выделения О2 в перфторуглеродах в несколько раз выше. чем у гемоглобина: этот процесс в ПФОС завершается за 14-26 мсек, а у гемоглобина при рН=6,8, температуре 25оС в течение 200-250 мсек. Время растворения и выделения СО2 в перфторуглеродах также небольшое по сравнению с гемоглобином и составляет 8,5 мсек. Крайне высокие скорости растворения и выделения газов являются основным условием использования перфторуглеродов в качестве "искусственной крови". Так, перфторуглеродные эмульсии с концентрацией ПФОС - 10 об.% (или 20%) имеют кислородную емкость (при рО2 - 760 мм рт.ст.) всего 7 об.%, что почти в 2,5 раза меньше, чем емкость по О2 в крови.
Но, тем не менее, вклад эмульсии ПФОС при наличии субмикронных перфторуглеродных частиц в кровотоке сказывается на состоянии газового баланса кровь-ткани, увеличивая общий поток массы кислорода поступающего из крови в ткани и углекислого газа в противоположном направлении. Это обусловлено тем, что скорость отдачи и присоединения О2 и СО2 частицами ПФОС не являются факторами, лимитирующими транспорт газов. Малые объемы инфузируемой эмульсии и небольшая емкость по О2 не могут обеспечить реальное увеличение кислородной емкости крови. Более полное извлечение О2 из эритроцитного гемоглобина в присутствии частиц ПФОС при одинаковой потребности и условиях доставки могло быть обеспечено, по-видимому, за счет его ускоренной диффузии в ткани. О правильности данного предположения говорит увеличение относительной доли потребляемого О2.
Роль перфторуглеродных эмульсий в доставке кислорода незначительна по сравнению с эритроцитами. Однако, во время ишемии часть капилляров становится труднопроходимыми для эритроцитов (спазм, отек). Поэтому в условиях значительного снижения количества эритроцитов (при больших кровопотерях) роль эмульсии ПФОС в транспорте физически растворенного кислорода возрастает. В присутствии частиц эмульсии перфторуглеродов происходит усиление экстракции кислорода из крови.
Изучение безопасности эмульсии типа "Перфторан" выявило, что средняя смертельная доза ЛД-50 составляет 130 мл/кг или 35,3 г/кг. Для сравнения, средне смертельная доза широко применяемого в клинике препарата - реополиглюкина составляет 15,3 г/кг.
Патологоанатомические исследования органов и тканей после введения эмульсии ПФД/ПФМЦП с гистологоанатомическим, цитохимическим и гистоэнзиматическим анализом не выявили признаков некротических изменений, явлений пролифераций и опухолевого роста. По данным морфологических исследований, через 8 мес. не выявляются признаки содержания перфторуглеродов в печени, костном мозге, селезенке и других органах. Результаты исследований по возможному канцерогенному действию однозначно подтвердили отсутствие канцерогенности у эмульсии ПФД/ПФМЦП («Перфторан»).
На основании доклинических и клинических исследований в настоящее время в России разрешено широкое клиническое применение препарата «Перфторан» в качестве плазмозаменителя с газотранспортной функцией, как противошоковое и противоишемическое средство.
Двадцатилетний период изучения перфторуглеродных эмульсий в Институте теоретической и экспериментальной биофизики РАН показал, что создание высоко концентрированных эмульсий, приближающихся по растворению кислорода к крови, достаточно прямолинейный подход, не имеющий дальнейшей перспективы. Низко концентрированные эмульсии с невысокой кислородной емкостью, но с высокими газотранспортными свойствами (за счет огромной площади газообмена) - наиболее перспективная модель дальнейшего развития проблемы «искусственной крови» на основе перфторуглеродных эмульсий.
Необходимо еще раз подчеркнуть, что препараты, созданные как на основе перфторуглеродных эмульсий, так и модифицированного гемоглобина, представляют собой всего лишь «неполный кровезаменитель» с некоторыми газотранспортными свойствами, так как выполняют частично одну из многих функций крови - газотранспортную, что составляет только часть многочисленных и сложных механизмов транспорта, регуляции, свертывания и защиты, которые осуществляются натуральной кровью.
Из «Инструкции по применению перфторана» [2].
Фармакологические свойства: Перфторан - плазмозамещающее средство с газотранспортной функцией, применяется в качестве противошокового и противоишемического средства. Препарат обладает реологическими, гемодинамическими, диуретическими, мембраностабилизирующими, кардиопротекторными и сорбционными свойствами.
Показания к применению. Перфторан применяется в качестве плазмозамещающего средства с газотранспортной функцией при шоковых состояниях, больших кровопотерях, множественных травмах, ожогах больших поверхностей тела, состояниях клинической смерти, а также в трансплантологии при пересадке органов.
Противопоказания. Применение перфторана противопоказано при гемофилии; во время беременности можно применять только по жизненным показаниям. Нельзя применять препарат вместе (в одном шприце, системе, АИК) с декстранами, полиглюкином или реополиглюкином и оксиэтилкрахмалом. Указанные растворы при необходимости следует вводить в другую вену или в ту же после окончания инъекции перфторана.
Побочные действия. При применении перфторана возможны аллергические реакции (крапивница, кожный зуд, покраснение кожных покровов), учащение пульса, снижение артериального давления, повышение температуры, головная боль, боли за грудиной и в поясничной области, затруднение дыхания, анафилактоидные реакции. В случае возникновения этих реакций или осложнений следует немедленно прекратить инфузию и, не вынимая иглы из вены, ввести десенсибилизирующие, кардиотонические, глюкокортикоидные, вазопрессорные и другие лекарственные средства, применяемые в терапии анафилактического шока.