Страница 73 из 87
Установление природы, структуры и механизмов действия ЦТ открыло возможности их применения в практической медицине для лечения заболеваний. Высокий терапевтический потенциал цитокинов обусловлен:
* способностью цитокинов влиять на внутриклеточный метаболизм и геном клеток;
* способностью препаратов на основе цитокинов корригировать патогенетические звенья заболеваний, в том числе онкогематологических;
* способностью цитокинов нормализовать нарушения функций иммунной системы, активировать противоопухолевый иммунитет.
Проводились исследования экспериментального обоснования применения ЦТ с лечебной целью. Было проведено изучение действия ИЛ-2 на пролиферативную активность лимфоцитов, а также ИЛ-2 и ИФН-a на естественную цитотоксичность лимфоцитов больных и здоровых лиц в сравнительном аспекте. Было показано in vitro, что ИЛ-2 усиливает пролиферацию ЛФ периферической крови на митогены у здоровых доноров и восстанавливает сниженную пролиферацию ЛФ у больных. ИЛ-2 усиливает цитотоксическую активность естественных киллерных клеток у здоровых доноров и восстанавливает пониженную функциональную активность естественных киллерных клеток у больных. Лекарственные препараты на основе ЦТ нашли применение в лечении больных тяжелыми инфекциями, злокачественными новообразованиями, аплазией кроветворения, различными видами иммунопатологии, в онкогематологической практике. Успешное лечение ряда заболеваний воспалительной или другой природы происходит при коррекции уровня цитокинов. Рекомбинантные ЦТ применяются в качестве адъювантов вакцин. Как вещества короткодистантного действия, ЦТ находят применение в виде апликаций на раневую поверхность.
При разработке поисков новых путей лечения онкозаболеваний, особенно онкогематологических или онкозаболеваний лимфоидных тканей, необходимо учитывать ЦТ, как препараты, избирательно направленные на коррекцию внутриклеточных процессов в неотрансформированных иммунокомпетентных клетках или их предшественниках.
Большое участие в защите организма от злокачественных опухолей принимает иммунная система, активность клеток которой при неотрансформации подавлена продуктами опухолевых клеток и другими ингибиторами функций иммуноцитов, синтезирующихся в организме при канцерогенезе. ЦТ активируют функции иммунокомпетентных клеток и усиливают резистентность организма к опухоли. Положительное влияние цитокинов при коррекции иммунной системы состоит в активации: антигеноспецифических Т-ЛФ, цитотоксичности моноцитов/макрофагов, цитотоксичности киллерных клеток, а также в усилении экспрессии антигенов гистосовместимости на опухолевых клетках (что способствует распознованию опухолевых клеток клетками иммунной системы, активность которых ограничена рамками генов гистосовместимости); и снижении экспрессии молекул адгезии на опухолевых клетках. Ряд ЦТ являются непосредственными медиаторами цитотоксичности клеток. ИФН обладает способностью ингибировать репликацию вирусов и способностью влиять на внутриклеточный метаболизм опухолевых клеток, что обуславливает его противоопухолевую активность, поэтому ИФН обладает большим терапевтическим потенциалом в отношении лечения онкогематологических и других заболеваний. Особенно выраженный положительный лечебный эффект ИФН имеет при волосатоклеточном лейкозе.
В последние годы ряд исследований посвящен поиску факторов, повышающих степень дифференцировки опухолевых клеток, способствующих их созреванию. С этим направлением связывают надежды на развитие еще одного подхода к лечению опухолей. ЦТ, как вещества, прямо оказывающие влияние на дифференцировку клеток, представляют удобный рычаг терапевтического воздействия на малигнизированные клетки.
Как факторы, усиливающие пролиферацию предшественников и самих иммунокомпетентных клеток, ЦТ используется для устранения иммунодефицита после применения химиотерапии и при других иммуносупрессорных состояниях. Токсичность и другие осложнения лечебных препаратов цитокинов отсутствуют у их индукторов. Комплексная программа лечения онкогематологических заболеваний с включением ЦТ позволяет достигнуть ускорения и удлинения клиникогематологической ремиссии, нормализации цитогенетического и иммунного статуса, уменьшение числа оппортунистических инфекций, купирования аплазии кроветворения и иммуносупрессии.
Новым направлением в лечении рака является генная терапия с использованием переноса генов ЦТ (ФНО, ИЛ-2) в геном ЛФ или геном опухолевых клеток.
В сообщении [3] сообщается об интерлейкине-11, полученного с помощью методов биоинженерии, который получил одобрение FDA. Данный продукт создан для снижения потребности в частых трансфузиях тромбоцитов после химиотерапевтического лечения высокими дозами препаратов. Интерлейкин-11 принадлежит к семейству факторов роста, которые стимулируют рост клеток. После завершения курса химиотерапии препарат вводят один раз в день подкожно. Генно-инженерная форма интерлейкина 11 будет продаваться под торговым названием Neumega (производитель «Genetics Institute, Inc.», Cambridge, Mass). Клинические испытания нового препарата показали, что 28% больных, принимающих интерлейкин-11 перед очередными курсами химиотерапии, не нуждаются в трансфузиях тромбоцитов.
1. Лекции по иммунологии. Электронный вариант http://vs.sno.msmi.minsk.by/referat/ALL/IMM/M.html
2. Л.А.Грачева. Справочник «Цитокины в онкогематологии» Published by Medical Information Group, Russia,1999.
3. Новости FDA http://provisor.kharkov.ua/archive/N15/fda.htm
Приложение 7. Апротинин
Выпускается под маркой Контрикал [1]. Антифибринолитическое действие Апротинина заключается в прямом подавлении плазмина, а также влиянии на активирование плазминогена. Таким образом можно улучшить нарушенный гемостаз. В особенности при угрожающих или острых гиперфибринолитических кровотечениях можно таким образом нормализовать повышенный уровень в плазме крови.
Апротинин подавляет системы образования калликреинов и кининов. Кинины высвобождаются в больших количествах в качестве медиаторов при всех воспалительных процессах и при опасности шока. Они вызывают также боль, расширение сосудов, нарушенную проницаемость мембраны и падение давления крови. Апротинин может при заболеваниях с такими симптомами прервать каскад образования кининов путем торможения калликреина.
Апротинин способствует подавлению системы свертывания крови. После начальной активации эндогенного процесса свертывания крови, например, с помощью эффектов эндотелия при участии калликреина плазмы происходит усиление процесса свертывания крови. Этот процесс свертывания крови можно блокировать Апротинином таким образом, что будут тормозиться также другие этапы свертывания крови. Апротенин может, например, при угрожающей или существующей коагулопатии потребления снова восстановить равновесие между лизисом и свертыванием крови.
В работе [2] о применении Апротинина в высокой дозе при операциях на сердце в педиатрии. Основной вывод работы: предоперационноe или интраоперационное введение Апротинина предотвращает у взрослых пациентов постоперативные кровотечения после операций на сердце. Его роль у детей менее ясна. С этой целью проведен ряд исследований и сделан вывод: Апротинин, вероятно, не приносит клинической пользы при обычныx операциях на сердце у детей. В группе пациентов, получавших Апротинин, снижение фибринолиза, вероятно, связанное с поддреживающим действием на структуру тромбоцитов, наблюдается в более ранний момент времени.
В работе [3] исследовалось влияние однократной дозы Апротинина в 2 млн. ЕИК на потерю крови и признаки глубокого тромбоза вены у пациентов после полного протезирования тазобедренного сустава. Основной вывод работы: Однократная доза 2 млн. ЕИК Апротенина при приеме внутривенно струйно не приводит к снижению периоперационной потери крови или потребности в переливании крови. Число случаев новых заболеваний глубоким тромбозом вены после крупных ортопедических операций путем назначения Апротинина дополнительно к другим средствам профилактики тромбоза не повышается.
В работе [4] представлены результаты экспериментальных и клинических исследований по действию Контрикала и аминокапроновой кислоты на регенерацию тканей глубоких ожоговых ран. В эксперименте на основании планиметрических, гистологических и биохимических методов исследования было подтверждено положительное влияние ингибиторов протеиназ на процесс заживления ожоговых ран. Результаты лечения 272 пациентов с глубокими ожеговыми ранами однозначно показали, что применение ингибиторов протеиназ в фазе регенерации приводит к удваиванию скорости восстановления эпителия по краям раны, к ускорению подготовки раны к пересадке собственной кожи на три-четыре дня и к значительному выживанию кожных лоскутов. Была показана возможность широкого клинического использования ингибиторов протеиназ, преимущественно в сочетании с антибиотиками.